Белки теплового шока утилизируют старые белки в составепротеасомыи помогат корректно свернуться заново синтезированным белкам. Белки теплового шока в этой ситуации выступают не только как шапероны, но и как потенциальные антиоксиданты. Если стрессорным фактором является тепловой шок, такие белки называют белками теплового шока (БТШ, англ.
Применение белков теплового шока в клинической онкологии
Обсудить Специфика этого белка в том, что он содержится в раковых клетках, наиболее быстро размножающихся и устойчивых к препаратам. Изначально Hsp70 содержится в межклеточном пространстве и вызывает иммунный ответ, благодаря которому организм борется с опухолью. Если ввести белок в виде экзосом — пузырьков диаметром 30-100 нм, перемещающихся внутри клеток и выделяющихся в межклеточное пространство, — рост опухолей значительно снижается.
Белки теплового шока обеспечивают важные жизненные функции и представлены у всех живых организмов. Продукты генов, наименованные белками теплового шока или белками клеточного стресса, вырабатываемые в условиях гипертермии, изначально были идентифицированы как молекулы, вырабатываемые в ответ на присутствие в клетках белков с нарушенной конформацией.
Затем было установлено, что HSPs играют роль шаперонов в нековалентной сборке и демонтаже других макромолекулярных структур, хотя сами не являются перманентными компонентами этих структур при выполнении своих биологических функций. Реакция белков теплового шока зафиксирована не только в условиях гипертермии, но также при оксидативном стрессе, ацидозе, ишемии, гипоксии-гипероксии, энергетическом истощении клеток и т п. В этих условиях HSPs высвобождаются из некротизированных клеток при разрушении ткани или лизисе инфицированных клеток. Благодаря особенности распознавания гидрофобных аминокислотных последовательностей на поверхности белков, как предупредительного сигнала о конформационной их нестабильности, HSPs способны осуществлять такие жизненно важные функции, как участие в обеспечении пространственной организации белковых молекул фолдинге , их стабилизации, коррекции конформационных изменений рефолдинге , транслокации белков через мембраны внутриклеточных органелл, предотвращении белковой агрегации и деградации нестабильных белков.
Наряду с этим, HSPs проявляют антиапоптотическую активность. В совокупности, HSPs выполняют роль буферной системы, противодействующей стохастическим и потенциально дестабилизирующим факторам клеточного окружения. HSPs играют важную роль в индукции иммуного ответа, в особенности врожденного иммунитета: усиливают активность NK-клеток, созревание АПК и продукцию цитокинов.
Mehlen P.
Netzer, W. Preville X. Waters E. В 1974 году Тиссиерес и соавт.
Эта группа белков получила название белки теплового шока — шапероны heat shock proteins, Hsp. Позже было установлено, что синтез этих белков индуцируется не только при повышении температуры, но и при многих других неблагоприятных стрессорных на организм воздействиях, а также под влиянием некоторых гормонов и ростовых факторов. В связи с этим белки теплового шока стали называть стресс-белками [6]. Было установлено, что в ответ на тепловой шок в клетках эукариот включается активация транскрипции всех генов, индуцируемых стрессом, осуществляемая специальным транскрипционным фактором фактор теплового шока HSF.
В клетках, не подвергшихся стрессу, HSF присутствует и в цитоплазме и в ядре в виде мономерной формы, связанной с шапероном Hsp70, и не имеет ДНК-связывающей активности. В ответ на тепловой шок или другой стресс, Hsp70 отсоединяется от HSF и начинает укладывать денатурированные белки. HSF собирается в тримеры, у него появляется ДНК связывающая активность, он аккумулируется в ядре и связывается с промотором. При этом транскрипция шаперонов в клетке возрастает во много раз.
После того, как стресс прошел, освободившийся Hsp70 опять присоединяется к HSF, который при этом теряет ДНК-связывающую активность и все возвращается в нормальное состояние.
Предварительная обработка мягким тепловым шоком того же типа, которая защищает от смерти от последующего теплового шока, также предотвращает смерть от воздействия холода. Роль сопровождающего Некоторые белки теплового шока действуют как внутриклеточные шапероны для других белков. Они играют важную роль во взаимодействиях белок-белок, таких как сворачивание, и помогают в установлении правильной конформации формы белка и предотвращении нежелательной агрегации белка. Помогая стабилизировать частично развернутые белки, HSP помогают транспортировать белки через мембраны внутри клетки. Некоторые члены семейства HSP экспрессируются на низких или умеренных уровнях во всех организмах из-за их важной роли в поддержании белка. Управление Белки теплового шока также возникают в нестрессовых условиях, просто «контролируя» белки клетки.
Некоторые примеры их роли в качестве «мониторов» заключаются в том, что они переносят старые белки в «мусорную корзину» клетки протеасому и помогают правильно складываться вновь синтезируемым белкам. Эти действия являются частью собственной системы восстановления клетки, называемой «клеточной стрессовой реакцией» или «реакцией на тепловой шок». Недавно было проведено несколько исследований, которые предполагают корреляцию между HSP и двухчастотным ультразвуком, что продемонстрировано при использовании аппарата LDM-MED. Белки теплового шока, по-видимому, более подвержены саморазложению, чем другие белки, из-за медленного протеолитического действия на самих себя. Сердечно-сосудистые Белки теплового шока, по-видимому, играют важную роль в сердечно-сосудистой системе. Сообщалось , что Hsp90, hsp84 , hsp70, hsp27 , hsp20 и альфа-B-кристаллин играют роль в сердечно-сосудистой системе. Hsp90 связывает как эндотелиальную синтазу оксида азота, так и растворимую гуанилатциклазу , которые, в свою очередь, участвуют в расслаблении сосудов.
Krief et al. Gata4 - важный ген, ответственный за морфогенез сердца. Он также регулирует экспрессию генов hspb7 и hspb12. Истощение Gata4 может приводить к снижению уровней транскриптов hspb7 и hspb12, и это может приводить к сердечным миопатиям у эмбрионов рыбок данио, как наблюдали Gabriel et al. Наряду с hspb7, hspb12 участвует в определении латеральности сердца. Киназа клеточного сигнального пути оксида азота, протеинкиназа G , фосфорилирует небольшой белок теплового шока, hsp20. Фосфорилирование Hsp20 хорошо коррелирует с расслаблением гладких мышц и является одним из важных фосфопротеинов, участвующих в этом процессе.
Hsp20 играет важную роль в развитии фенотипа гладких мышц во время развития. Hsp20 также играет важную роль в предотвращении агрегации тромбоцитов, функции сердечных миоцитов и предотвращении апоптоза после ишемического повреждения, а также функции скелетных мышц и мышечного инсулинового ответа. Hsp27 является основным фосфопротеином во время схваток у женщин. Hsp27 участвует в миграциях мелких мышц и, по-видимому, играет важную роль. Иммунитет Функция белков теплового шока в иммунитете основана на их способности связывать не только целые белки, но и пептиды. Сродство и специфичность этого взаимодействия обычно низкие.
Первых кроликов-продуцентов человеческого белка теплового шока планируют получить в 2022 году
Биолог Максим Шевцов рассказывает, почему в последние годы радикально изменились подходы к лечению рака, какие методы иммунотерапии сегодня применяются в онкологии и что такое белки теплового шока. Белки теплового шока, по-видимому, более восприимчивы к саморазрушению, чем другие белки, из-за медленного протеолитического действия на самих себя.[21]. Белки теплового шока способны эффективно стимулировать врожденный и адаптивный противоопухолевый иммунный ответ организма. При этом, сравнивая различные малые белки теплового шока, мы попытаемся установить, какие из этих белков могут участвовать во взаимодействии с филамином С и поддержании его структуры. Симбирцев рассказал, что «Белок теплового шока» – молекула, которая синтезируется любыми клетками организма человека в ответ на различные стрессорные воздействия. Купить билеты на слэм 29 мая в Москве — Максим Шевцов рассказывает, почему в последние годы радикально изменились подходы к лечению.
Как клетки выбирают путь спасения при стрессе
Было показано, что повышенный уровень HSPB1 связан с повышенным уровнем GSH и уменьшением опосредованного перекисью водорода повреждения клеток, а также окисления белка. Эти данные указывают на то, что HSPB1 защищает скелетные миобласты от окислительного стресса и может играть ключевую роль в регулировании системы GSH и резистентности к АФК в клетках скелетных мышц5. Также исследовано участие sHSP в стабилизации саркомерных единиц у беспозвоночного Drosophila melanogaster. Во время мышечного сокращения некоторые белки, такие как филамин, претерпевают обратимое раскрытие и повторное сворачивание. Эти периодические конформационные изменения делают его подверженным сбоям, что впоследствии может привести к образованию токсических агрегатов и нарушению миофибриллярной структуры. Для предотвращения неблагоприятного накопления подвергшийся стрессу белок соединяют с комплексом, образованным, в частности, кошапероном BAG3 Starvin у D.
Члены упомянутого выше комплекса например, HSPB8 локализуются в Z-полосе мышечной ткани, что предполагает их участие в поддержании Z-диска5. Как sHSP защищают мышцы во время тренировки Данные исследования доказывают, что sHSP играют важную роль в качестве белков, защищающих цитоскелет при эксцентрических упражнениях сокращение с активным удлинением мышц. Это наблюдение подтверждает, что sHSP могут помочь стабилизировать клетки скелетных мышц и ограничить их цитоскелетное разрушение в мышечных клетках за счет восстановления структур, поврежденных во время физических упражнений, которые также могут генерировать АФК, которые могут неблагоприятно влиять на клеточные компоненты6. Во время интенсивной физической активности происходит повреждение мышечных волокон вследствие и значительного повышения температуры. В связи с этим также постулируется участие некоторых sHSP в миогенезе и поддержании организации цитоскелета в условиях гипертермии.
Например, было показано, что HSPB5 предотвращает тепловое развертывание и агрегацию миозина II, что позволяет поддерживать ферментативные свойства миозина и, таким образом, сократительную активность мышц6. Процедура предварительной обработки обеспечивала маркировку сателлитоцитов в красный цвет, мионуклеи — в синий цвет и клеточных мембран отдельных мышечных волокон — в зеленый цвет. Полученные изображения анализировались посредством программного обеспечения Cell Profiler, выполняющего расчет цветовых кластеров. Уровень сателлитоцитов на каждом стекле определялся как соотношение между маркированными сателлитоцитами и общим числом мышечных ядер. Гото и соавторы сравнили выработку белков теплового шока после теплового стресса, механического стресса и одновременного воздействия тепла и механической нагрузки8.
Одновременное применение двух типов энергий показало значительно более высокое увеличение экспрессии белков теплового шока по сравнению с только тепловым или механическим стрессом, что подтверждает синергетический эффект применения двух типов энергий для мышечной гипертрофии. Современные методы омоложения лица часто включают в себя инвазивные хирургические процедуры подтяжки лица, инъекции на основе нейротоксинов и филлеров. Несмотря на их эффективность, они могут быть сопряжены с рядом побочных эффектов и нежелательных явлений, такие как длительное восстановление, рубцевание. Также у этих методов ограниченная эффективность в отношении сократительных свойств мышцы. EMFace позволяет получить результат без нежелательных явлений.
Ремоделирование лицевых мышц в значительной степени способствует лифтингу структур лица. Аппарат EMFace может быть рекомендован для неинвазивного воздействия в области лица для уменьшения выраженности морщин и получения лифтинг-эффекта. Процедура на аппарате EMFace неинвазивная, приятная и быстрая, что является важным конкурентноспособным преимуществом и трендом в современных реалиях. Выводы Терапия с помощью аппарата EMFace, одновременно доставляющего RF и HIFES, привело к значительному улучшению таких показателей как улучшение общего вида лица, повышение тонуса кожи и ремоделирование миофасциального каркаса за счет повышения экспрессии белков теплового шока и активации сателлитных клеток. Повышение тонуса мышц-леваторов обеспечивает лифтинг-эффект, элевацию кончика брови и уменьшение складки в области верхнего века.
Процедура на EMFace является эффективной, комфортной и без нежелательных явлений. Источники: Kinney, B. Макарио, Э.
Так, он может модифицировать взаимосвязь генотип-фенотип, изменяя активность ключевых путей развития.
Секвенирования РНК с помощью количественной полимеразной цепной реакции показало, что сниженная регуляция Hsp90 опосредована сниженной активностью фактора транскрипции Hsf1. Дальнейшие эксперименты с ингибированием экспрессии Hsp90 показали, что этот белок-шаперон в значительной степени ответственен за морфологию дрожжевых клеток и их удлинение. И по мнению ученых, сниженную регуляцию Hsp90 можно считать адаптивным признаком многоклеточных, из-за которого увеличивается соотношение сторон клеток и, следовательно, размер и приспособленность многоклеточных. Причем такая регуляция Hsp90 происходила конвергентно, способствуя эволюции макроскопической многоклеточности.
Также выяснилось, что сниженная регуляция Hsp90 влияет на каталитическую субъединицу циклинзависимой киназы дрожжей Cdc28, которая действует как главный регулятор митотического клеточного цикла и выступает мишенью для Hsp90. Ось Hsp90-Cdc28 реализуется путем задержки кинетики клеточного цикла, позволяя клеткам подвергаться длительному поляризованному росту в процессе митоза, что приводит к их удлинению. По словам ученых, это открытие показывает, как эпигенетические изменения в древних клеточных системах могли способствовать крупным эволюционным переходам.
Mol Cell Endocrin 2007; 275 1—2 : 2—12. Tumorderived multiple chaperone enrichment by free-solution isoelectric focusing yields potent antitumor vaccines. Cancer Immunol Immunother 2000; 49: 476—84. Tumor-derived chaperone-rich cell lysates are effective therapeutic vaccines against a variety of cancers. Cancer Immunol Immunother 2003; 52: 226—34. V600E B-Raf requires the Hsp90 chaperone for stability and is degraded in response to Hsp90 inhibitors.
Immunotherapy coming of age: what will it take to make it standard of care for glioblastoma? Neuro-Oncology 2011; 13 1 : 3—13. Antitumor effects of combined therapy of recombinant heat shock protein 70 and hyperthermia using magnetic nanoparticles in an experimental subcutaneous murine melanoma. Cancer Immunol Immunother 2004; 53: 26—32. Binding of p23 and hsp90 during assembly with the progesterone receptor. Mol Endocrinol 1995; 9 6 : 670—8. Vaccination of metastatic renal cell carcinoma patients with autologous tumour-derived vitespen vaccine: clinical findings. Br J Cancer 2008; 22; 98 8 : 1336—41. Guidelines for the nomenclature of the human heat shock proteins.
Cell Stress Chaperones 2009; 14 1 : 105—11. Synthesis and evaluation of geldanamycin-testosterone hybrids. J Bioorg Med Chem Lett 2000; 10 11 : 1303—6. Combination of imatinib mesylate with autologous leukocyte-derived heat shock protein 70 vaccine for chronic myelogenous leukemia. Vaccination with autologous tumor-derived heat-shock protein Gp96 after liver resection for metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res 2003; 9: 3235—42. Cisplatin abrogates the geldanamycin-induced heat shock response. Mol Cancer Ther 2008; 7 10 : 3256—64. Binding of benzoquinoid ansamycins to p100 correlates with their ability to deplete the erbB2 gene product p185.
Biochem Biophys Res Commun 1994; 30; 201 3 : 1313—29. J Clin Oncol 2007; 25 34 : 5410—7. Neckers L. Hsp90 inhibitors as novel cancer chemotherapeutic agents. Trends Mol Med 2002; 8: 55—61. Oki Y, Younes A. Heat shock protein-based cancer vaccines. Expert Rev Vaccines 2004; 3: 403—11.
По словам заместителя директора института по научной работе, члена-корреспондента РАН, доктора медицинских наук, профессора Андрея Симбирцева, это принципиально новое средство для лечения злокачественных опухолей, полученное с помощью биотехнологий. Ученые рассчитывают, что оно поможет людям с неизлечимыми сегодня опухолями. Особо отмечается, что успеха в создании препарата удалось достигнуть с помощью космического эксперимента. Симбирцев рассказал, что «Белок теплового шока» — молекула, которая синтезируется любыми клетками организма человека в ответ на различные стрессорные воздействия. Позже выяснилось, что помимо этого он обладает уникальным свойством — помогает клетке показывать свои опухолевые антигены иммунной системе и тем самым усиливает противоопухолевый иммунный ответ», — объяснил ученый, добавив, что исследователям удалось выработать механизм, позволяющий производить противораковый белок в неограниченном количестве. Примечательно то, что впервые произвести кристалл БТШ удалось лишь в условиях невесомости. Эксперимент на орбите состоялся в 2015 году. За шесть месяцев полета в трубочках сформировались идеальные кристаллы. Они были спущены на землю и проанализированы в России и Японии там есть сверхмощное оборудование для рентгеноструктурного анализа », — рассказал профессор.
Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2019, T. 105, № 12, стр. 1465-1485
Симбирцев рассказал, что «Белок теплового шока» – молекула, которая синтезируется любыми клетками организма человека в ответ на различные стрессорные воздействия. Исследование финских ученых показало, что снижение экспрессии белка теплового шока 90 (Hsp90) через дестабилизацию циклинзависимой киназы Cdc28 приводит к задержке митоза и длительному поляризованному росту клеток. В основе механизма работы малых белков теплового шока лежит связывание гидрофобных участков расплавленной глобулы, экспонированных на ее поверхности. Белки теплового шока являются основными молекулярными маркерами как непосредственно теплового шока, так и практически любого экзогенного стресса. Научная статья на тему 'Белки теплового шока: биологические функции. Белки теплового шока принимают большое участие в реализации фундаментальных клеточных процессов, и изменение их экспрессии может служить важным диагностическим марке-ром реакции клетки на повреждения.
«Это не то лекарство, которое поднимет Лазаря»: правда о разработке «от всех видов рака»
класс белков, главная функция которых состоит в восстановлении правильной нативной третичной или четвертичной структуры белка, а также. Функциональное состояние компонентов белков теплового Шока Глутатионредуктазы и глутатионовой редокс-системы при перегревании и охлаждении. Учёный пояснил, что сама конструкция состоит из человеческого белка теплового шока, который встраивается в геном животного – в область молочного промотора. Малые белки теплового шока – очень большая и гетерогенная группа, объединяющая в своем составе белки с молекулярными мас сами от 12 до 43 кДа. При сепсисе и других воспалительных заболеваниях происходит увеличение синтеза и секреции белков теплового шока (HSP70). Оказывается, белки теплового шока управляют аутофагией, не давая клетке принять радикальные меры там, где достаточно легкой починки.
Применение белков теплового шока в клинической онкологии
Белки теплового шока (heat shock proteins, HSP) – класс белков, синтез которых повышается в ответ на стрессовое воздействие. Белки теплового шока называют белками стресса, так как повышение экспрессии соответствующих генов часто наблюдается при ответе на стресс. Сладкая ложь о белках теплового шока или даже «удара», льющаяся с экранов и мониторов, вызвала шок и у самих специалистов по этим белкам. При сепсисе и других воспалительных заболеваниях происходит увеличение синтеза и секреции белков теплового шока (HSP70).
Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2019, T. 105, № 12, стр. 1465-1485
Российские ученые предложили новый метод лечения данного заболевания. Как его разрабатывали, рассказал доцент кафедры анатомии и гистологии человека Сеченовского университета Геннадий Пьявченко. Ему предшествовало огромное количество исследований. Дело в том, что белки теплового шока, с которыми мы работаем, это белки шапироны, которые выполняют роль белков, защищающих организм от разрушения белковых структур, и, помимо этого, белки теплового шока ускоряют процессы трансформации, утилизации вот таких патологических изменений.
Предполагается, что ведущую роль в этом удлинении сыграла модуляция фолдинга белков, которая привела к морфологическому изменению цитоскелета клеток.
Эту гипотезу выдвинула группа ученых под руководством Юхи Саарикангаса Juha Saarikangas из Университета Хельсинки, они изучили молекулярные механизмы, лежащие в основе клеточного удлинения и макроскопической многоклеточности. Исследователи проводили эволюционные эксперименты на штаммах Saccharomyces cerevisiae, у которых отсутствовала открытая рамка считывания ACE2. Эта многоклеточная адаптация была результатом морфологической трансформации клеток из овальных в палочковидные, что привело к значительному увеличению соотношения размеров клеток отношение длины к ширине. Удлиненные клетки образовали длинные ветви, которые взаимно переплетались, что приводило к появлению гораздо более прочных многоклеточных групп.
Чтобы идентифицировать молекулярные изменения, лежащие в основе морфологической трансформации от клеток-предков овальной формы к палочковидным клеткам, ученые исследовали транскриптомы анаэробной линии, у которой выросли самые большие скопления. Hsp90 был выбран в качестве белка особого интереса, поскольку он участвует в заключительных стадиях сворачивания специализированных белков, которые включают факторы транскрипции и киназы, и, таким образом, контролирует их активность посттрансляционно. Так, он может модифицировать взаимосвязь генотип-фенотип, изменяя активность ключевых путей развития.
Hsp90: the vulnerable chaperone.
Drug Discov Today 2004; 9 20 : 881—8. A pilot study with a therapeutic vaccine based on hydroxyapatite ceramic particles and self-antigens in cancer patients. Cell Stress Chaperons 2007; 12 1 : 33—43. J Clin Oncol 2008; 26: 15s.
Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg 1999; 230: 309—18. Stable association of hsp90 and p23, but Not hsp70, with active human telomerase. J Biol Chem 2001; 276 19 : 15 571—4.
Heat shock protein 70 surface-positive tumor exosomes stimulate migratory and cytolytic activity of natural killer cells. Cancer Res 2005; 65: 5238—47. HSP70 vaccine in combination with gene therapy with plasmid DNA encoding sPD-1 overcomes immune resistance and suppresses the progression of pulmonary metastatic melanoma Int J Cancer 2006; 118: 2657—64. Grad I, Picard D.
The glucocorticoid responses are shaped by molecular chaperones. Mol Cell Endocrin 2007; 275 1—2 : 2—12. Tumorderived multiple chaperone enrichment by free-solution isoelectric focusing yields potent antitumor vaccines. Cancer Immunol Immunother 2000; 49: 476—84.
Tumor-derived chaperone-rich cell lysates are effective therapeutic vaccines against a variety of cancers. Cancer Immunol Immunother 2003; 52: 226—34. V600E B-Raf requires the Hsp90 chaperone for stability and is degraded in response to Hsp90 inhibitors. Immunotherapy coming of age: what will it take to make it standard of care for glioblastoma?
Neuro-Oncology 2011; 13 1 : 3—13. Antitumor effects of combined therapy of recombinant heat shock protein 70 and hyperthermia using magnetic nanoparticles in an experimental subcutaneous murine melanoma. Cancer Immunol Immunother 2004; 53: 26—32. Binding of p23 and hsp90 during assembly with the progesterone receptor.
Mol Endocrinol 1995; 9 6 : 670—8. Vaccination of metastatic renal cell carcinoma patients with autologous tumour-derived vitespen vaccine: clinical findings. Br J Cancer 2008; 22; 98 8 : 1336—41. Guidelines for the nomenclature of the human heat shock proteins.
Cell Stress Chaperones 2009; 14 1 : 105—11. Synthesis and evaluation of geldanamycin-testosterone hybrids. J Bioorg Med Chem Lett 2000; 10 11 : 1303—6.
J Biol Chem 1995; 270 28 : 16 580—7. Sharp S, Workman P. Inhibitors of the HSP90 molecular chaperone: current status. Adv Cancer Res 2006; 95: 323—48.
Solit DB, Chiosis G. Development and application of Hsp90 inhibitors. Drug Discov Today 2008; 13 1—2 : 38—43. Inhibition of Hsp90: a new strategy for inhibiting protein kinases. Biochim Biophys Acta 2004; 11; 1697 1—2 : 233—42. The serologically unique cell surface antigen of Zajdela ascitic hepatoma is also its tumor-associated transplantation antigen. Int J Cancer 1984; 15; 33 3 : 417—22.
Suto R, Srivastava PK. A mechanism for the specific immunogenicity of heat shock protein-chaperoned peptides. Science 1995; 269: 1585—8. Targeting Hsp90: small-molecule inhibitors and their clinical development. Curr Opin Pharmacol 2008; 8 4 : 370—4. A molecular perspective of CTLA-4 function. Ann Rev Immunol 2006; 24: 65—97.
J Clin Oncol 2008; 20; 26 6 : 955—62. J Biol Chem 2001; 276: 31 332—9. Contribution of regulatory T cells and effector T cell deletion in tolerance induction by costimulation blockade. J Immunol 2008; 181: 1034—42. An adjuvant autologous therapeutic vaccine HSPPC-96; vitespen vs observation alone for patients at high risk of recurrence after nephrectomy for renal cell carcinoma: a multicentre, open-label, randomised phase III trial. Lancet 2008; 12; 372 9633 : 145—54. Workman P.
Combinatorial attack on multistep oncogenesis by inhibiting the Hsp90 molecular chaperone. Cancer Lett 2004; 206: 149—57. Int J Cancer 2004; 110: 251—9. Zhang H, Burrows F. Targeting multiple signal transduction pathways through inhibition of Hsp90. J Mol Med 2004; 82: 488—99.
Белки теплового шока
Взаимодействуя с микротрубочками и микрофиламентами, HSP стабилизирует цитоскелет, что увеличивает устойчивость клетки к механическому повреждению, денатурации и агрегации белков клетки. HPS70 — семейство белков с молекулярной массой около 70 кДа, наиболее распространенные. Высокомолекулярные HPS, представителем которых является gp1102. Функционально это белки-шапероны, играют роль в реализации апоптоза и реорганизации микрофиламентов, участвуют в сокращении мускулатуры. Таким образом, вместе с мышечными сокращениями тепло может еще больше повысить уровень высвобождаемого HSP. Кроме того, основной эффект синхронизированного радиочастотного нагрева тканей можно увидеть в фасциальном каркасе. Фасциальный каркас в основном состоит из коллагена и эластина, которые, как известно, чувствительны к нагреву. Следовательно, нагревание до адекватных температур может вызвать восстановление коллагена и эластина в фасциальном каркасе, что приводит к повышению его эластичности и плотности. Миогенез скелетных мышц — это процесс образования мышечной ткани, управляемый множеством различных внутренних и внешних факторов. На ранних стадиях миогенеза моноядерные миогенные клетки делятся митотически, затем выходят из клеточного цикла, становясь миобластами, в последствии сливаясь в многоядерные миотрубки, которые дифференцируются во взрослые мышечные волокна. Исследования, проведенные Sugiyama et al.
Экспрессия HSPB2 и HSPB3 наблюдалась во время мышечной дифференцировки под контролем MyoD, что позволяет предположить, что они представляют собой дополнительную систему, жестко регулируемую миогенной программой, тесно связанной с мышечной дифференцировкой. Также стоит отметить, что в миобластах HSPB1 не наблюдалось, что позволяет предположить возможное участие этих sHSP в начальной организации сборки миофибрилл в миотрубках. В скелетных мышцах взрослого человека HSPB5 экспрессировался в медленных и быстрых мышцах и локализовался в Z-полосах3. Участие sHSP в миогенезе было исследовано на модельном организме — Danio rerio рыбка данио с использованием «нокдауна» HSPB1 с морфолино-антисмысловыми олигонуклеотидами в развивающихся эмбрионах рыбок данио. Первоначально считалось, что у рыбок данио истощение этого белка не влияет на морфологию и функционирование скелетной или сердечной мышц. Однако детальный анализ морфантов показал, что HSPB1 принимает участие в регуляции развития черепно-лицевых мышц. Его истощение влияет на оптимальный рост черепно-лицевых миоцитов, а не на определение или пролиферацию миогенных предшественников. Это наблюдение позволяет предположить, что рыбка данио-рерио HSPB1 может не участвовать в морфогенезе скелетной и сердечной мышц или в организации миофиламента, а ее физиологическая роль может быть скорее связана с защитой миоцитов от механического или окислительного стресса. Аналогичные результаты были получены и для мышиной модели, в которой подавление экспрессии HSPB1 также не вызывало изменений фенотипа. Для проверки этого предположения были проведены эксперименты с двойным нокаутом.
Эти данные свидетельствуют о том, что sHSP могут быть специфическими миофибрилл-стабилизирующими белками4. Чтобы определить, защищают ли sHSP клетки скелетных мышц от окислительного стресса, Escobedo et al. Было показано, что повышенный уровень HSPB1 связан с повышенным уровнем GSH и уменьшением опосредованного перекисью водорода повреждения клеток, а также окисления белка. Эти данные указывают на то, что HSPB1 защищает скелетные миобласты от окислительного стресса и может играть ключевую роль в регулировании системы GSH и резистентности к АФК в клетках скелетных мышц5. Также исследовано участие sHSP в стабилизации саркомерных единиц у беспозвоночного Drosophila melanogaster. Во время мышечного сокращения некоторые белки, такие как филамин, претерпевают обратимое раскрытие и повторное сворачивание. Эти периодические конформационные изменения делают его подверженным сбоям, что впоследствии может привести к образованию токсических агрегатов и нарушению миофибриллярной структуры. Для предотвращения неблагоприятного накопления подвергшийся стрессу белок соединяют с комплексом, образованным, в частности, кошапероном BAG3 Starvin у D.
Осложнения хламидиоза протекают форме воспалительным заболеваниям органов малого таза — уретрит, эндометрит, цервицит, сальпингит, сальпингоофорит, проктит.
Эти осложнения являются, в свою очередь, причиной серьезных нарушений в репродуктивной сфере — бесплодие, спонтанные аборты. Не исключено инфицирование новорожденных, матери которых являются носителями этой инфекции, что проявляется конъюктивитом новорожденных.
Однако к сообщениям СМИ надо относиться осторожно: универсальное лекарство от всех видов рака создать вряд ли возможно. Раковые клетки непрерывно мутируют, находят способы укрыться, и даже самые маленькие количества «беглецов» потом могут запустить рост новой опухоли или метастазов. Поэтому главная задача науки и медицины — находить индивидуальные, персонализированные подходы к различным видам рака у каждого конкретного человека и держать заболевание под контролем, превратив его в несмертельную хроническую болезнь.
Это бесплатно. Также можете поискать нужную информацию в похожих вопросах на этой странице или через страницу поиска по сайту. Мы будем очень благодарны, если Вы порекомендуете нас своим друзьям в социальных сетях.
Новые методы лечения рака: белки теплового шока
После этого развивается клеточный ответ, который характеризуется увеличением генерации активных форм кислорода АФК , факторов адгезии, синтезом провоспалительных цитокинов [2]. При сепсисе и других воспалительных заболеваниях происходит увеличение синтеза и секреции белков теплового шока, в том числе белка теплового шока с молекулярной массой 70 кДа HSP70 , увеличивается их концентрация в крови [9]. HSP70 играет важную роль в механизме защиты организма от теплового и других видов стресса. В данной работе исследовано действие HSP70 на внутриклеточные сигнальные пути, участвующие в генерации АФК фагоцитами крови нейтрофилами и моноцитами , при действии LPS. HSP70 получали, как описано в [11].
Ингибиторы инкубировали с клетками в течение 30 мин, затем добавляли HSP70. В качестве вторичного стимула использовали 1 мкМ formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine fMLP. Результаты исследования и их обсуждение Одним из ранних событий ответа фагоцитов на действие эндотоксинов является продукция АФК этими клетками.
Научные работники на основе полученной при исследованиях информации сделали выводы о влиянии БТШ на человеческий организм.
Для этого пришлось организовать рентгеноструктурный анализ белка. Сделать это совсем непросто: пришлось направить пробы на орбиту нашей планеты. Это обусловлено тем, что земные условия не подходят для правильного, равномерного развития кристаллов. А вот космические условия допускают получение именно тех кристаллов, которые были нужны ученым.
По возвращении на родную планету подопытные образцы были разделены между японскими и русскими учеными, которые взялись за их анализ, что называется, не теряя ни секунды. И что нашли? Пока работы в этом направлении все еще ведутся. Представитель группы ученых сказал, что удалось точно установить: нет точной связи между молекулой БТШ и органом или тканью живого существа.
А это говорит об универсальности. Значит, если белок теплового шока и найдет применение в медицине, он станет панацей сразу от огромного количества заболеваний — какой бы орган ни оказался поражен злокачественным новообразованием, его удастся вылечить. Первоначально ученые изготовили препарат в жидкой форме — подопытным его вводят инъективно. В качестве первых экземпляров для проверки средства были взяты крысы, мыши.
Удалось выявить случаи излечения как на начальных, так и на поздних стадиях развития болезни. Текущая стадия именуется доклиническими испытаниями. Ученые оценивают сроки ее завершения не менее чем в год. После этого придет время клинических испытаний.
На рынке новое средство, возможно, панацея, будет доступно еще через 3-4 года. Впрочем, как отмечают ученые, все это реально лишь в том случае, когда проект найдет финансирование. Ждать или не ждать? Конечно, обещания врачей звучат привлекательно, но в то же время справедливо вызывают недоверие.
Сколько времени человечество страдало от рака, как много жертв у этой болезни было в последние несколько десятилетий, а тут обещают не просто эффективный препарат, но настоящую панацею — от любого вида, на любом сроке. Да как можно поверить в такое? А хуже того — поверить, но не дождаться, или дождаться, но окажется, что вовсе средство не так хорошо, как того ожидали, как это было обещано. Разработка препарата — это методика генной инженерии, то есть наиболее передовой области медицины как науки.
Это означает, что при должном успехе результаты и правда должны быть впечатляющими. Впрочем, одновременно это означает, что процесс исключительно дорогостоящий. Как правило, инвесторы готовы вкладывать довольно большие средства в многообещающие проекты, но когда тематика настолько громкая, давление большое, а временные рамки довольно размыты, риски оцениваются как огромные. Это сейчас звучат оптимистичные прогнозы на 3-4 года, но все знатоки рынка хорошо знают, сколь часто временные рамки расползаются до десятилетий.
Судя по всему, БТШ могут смягчать проявления аутофагии в определенных условиях. В этой работе, как и в некоторых других, в качестве индуктора аутофагии выступало повышение температуры. Однако, как было сказано, вероятнее всего в процессе эволюции аутофагия развилась как приспособление к недостатку питательных веществ. В таком случае между БТШ и аутофагией нет очевидной связи. Удивительно, но только недавно появилась работа исследователей из США и Дании, которые занялись исследованием этого вопроса. Один из важных белков теплового шока — HSP70. Он играет важную роль в «спасении» клетки при повышении температуры, а также при отравлении тяжелыми металлами, которые также нарушают структуру белков. Сначала исследователи проверили, может ли HSP70 влиять на аутофагию в культуре клеток. В качестве индуктора аутофагии использовали голод: клетки росли в среде, не содержащей питательных веществ. Аутофагию можно зафиксировать, наблюдая за белком LC3 он один из участников этого процесса и родственник убиквитина.
При развитии аутофагии происходит модификация этого белка. Количество модифицированного белка можно определить методом иммуноблоттинга. Уже через 2 часа в голодающих клетках аутофагия становилась хорошо заметной рис. Но если в таких клетках увеличить количество HSP70, то аутофагия замедлялась. Таким образом, HSP70 предотвращает развитие аутофагии при голодании. Этот результат удалось подтвердить и другим методом, когда аутофагию отслеживали по изменению локализации LC3 в клетках рис. При запуске аутофагии в клетках появляются характерные органеллы — аутофагосомы. Белок LC3 локализуется на их поверхности. Положение LC3 можно определить, если покрасить клетки флуоресцирующими светящимися при определенных условиях антителами против него см. Флуоресцентный иммуноанализ.
Клетки, в которых запущена аутофагия, не окрашены равномерно. LC3 собирается на поверхности аутофагосом, поэтому клетка выглядит пятнистой. И снова, если в голодающих клетках увеличена экспрессия белка HSP70, аутофагия в них развивается медленнее. Таким образом, белок HSP70 ингибирует аутофагию в культуре клеток. Аутофагия может быть вызвана не только голоданием, но и ингибированием белка mTOR. В зависимости от условий он запускает процессы запасания или расходования энергии. Если mTOR активен, то аутофагия не запускается. HSP70 является только одним звеном в развитии ответа на тепловой шок. Точнее, он — непосредственный исполнитель, который участвует в стабилизации структуры других белков и ее исправлении. Чтобы проверить, участвует ли он в развитии аутофагии в условиях стресса, исследователи подавили экспрессию HSF-1 при помощи миРНК короткой молекулы РНК — около 20 нуклеотидов, комплементарной участку мРНК определенного гена в данном случае, HSF-1 , и способной вызывать «выключение» конкретного гена рис.
Это само по себе вызвало развитие аутофагии, что было показано по увеличившемуся количеству модифицированного белка LC3. Повышение экспрессии HSP70 в таких условиях предотвращало развитие аутофагии. Следовательно, можно сделать вывод, что именно HSP70 является промежуточным звеном между HSF-1 и предотвращением развития аутофагии. При этом важна именно каталитическая активность HSP70 — мутация в той его части, которая ответственна за проявление активности, приводит к развитию аутофагии в стрессовых условиях.
Дело в том, что белки теплового шока, с которыми мы работаем, это белки шапироны, которые выполняют роль белков, защищающих организм от разрушения белковых структур, и, помимо этого, белки теплового шока ускоряют процессы трансформации, утилизации вот таких патологических изменений. В связи с этим есть вероятность, что эти белки теплового шока и их повышенное введение в организм какими-то либо способами вызовет не только замедление процессов нейродегенерации, но и сведет их образование и развитие к минимальным значениям, что нивелирует полностью клинику нейродегенеративных заболеваний», — заявил эксперт. Геннадий Пьявченко рассказал, что в распоряжение им были предоставлены мыши, у которых развивается к определенному времени жизни та или иная нейродегенеративная патология. С ними мы скрещиваем других животных, у которых такая генетическая модель, которая приводит к повышенной выработке белков теплового шока.